據(jù)報道：中國科學(xué)院廣州生物院丁克博士帶領(lǐng)團隊經(jīng)過近4年的技術(shù)攻關(guān)，成功設(shè)計和合成了芳基炔類和三氮唑苯甲酰胺兩類Bcr-Abl小分子抑制劑。
Bcr-Abl小分子抑制劑伊馬替尼（Imatinib）已在臨床治療慢性粒細胞性白血病（CML）等疾病獲得巨大成功。但由Bcr-Abl突變誘發(fā)的臨床耐藥已成為當(dāng)今腫瘤醫(yī)學(xué)的重要問題。二代藥物尼洛替尼（Nilotinib）和達沙替尼（Dasatinib）僅能克服部分基因突變引起的耐藥，而對Bcr-Abl T315I這一發(fā)生率最高的耐藥突變無效。2012年12月，克服Bcr-Abl T315I耐藥的Ponatinib被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，但其對Bcr-Abl E255K/V等P-Loop區(qū)突變效果不佳。
丁克等研究發(fā)現(xiàn)，芳基炔類和三氮唑苯甲酰胺兩類化合物在多種激酶、細胞和動物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突變誘發(fā)的耐藥問題。其中，化合物GZD824可以抑制Bcr-Abl WT及Bcr-Abl T315I等耐藥突變體的激酶活性，并對P-loop區(qū)突變(E255K/V)等有效，在多種細胞和動物模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性：針對K562、Ku812等CML腫瘤細胞的IC50為0.2~10nM；針對攜帶Bcr-AblT315I突變體的Ba/F3細胞的IC50約為7nM；在1.0~20.0毫克/千克/天的口服劑量下完全抑制腫瘤生長；且具有較好的安全性指標及優(yōu)異的藥代動力學(xué)性質(zhì)：大鼠口服生物利用度約為48.7%；體內(nèi)半衰期T1/2約為8~10小時。
目前，GZD824已被確定為候選藥物，正在進行規(guī)范的臨床前評價
